撰文丨小白薯
责编丨迦溆
目前的研究表明，阿尔兹海默症的标志性症状之一是患者大脑中有β-淀粉样蛋白沉淀（amyloidβ-protein，Aβ），而β-淀粉样蛋白的产生来源于β-淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein,APP)的切割，然后切割产生的小肽聚集而成。在此切割过程中，最为关键的蛋白酶便是γ-分泌酶（γ-secretase）。
由于γ-分泌酶在阿尔兹海默症的发生中扮演着重要角色，很多药物研发直接将γ-分泌酶作为靶点，因此，获取其三维结构至关重要。但是由于γ-分泌酶是一个膜整合蛋白复合体（γ-分泌酶由四个跨膜蛋白亚基组成，分别为Presenilin（PS1）、Pen-2、Aph-1和Nicastrin），此前预测跨膜螺旋达到19个，其三维结构研究一直存在很多困难。从年开始，施一公教授团队将阿尔茨海默症的发病机理作为主要研究方向之一，主要为解析γ－分泌酶的高分辨率结构，揭示了突变体的致病机理。在过去十年里，该团队取得了一些列的重要突破（相关成果详见文末列表），并解析了人源γ-分泌酶高分辨率结构，然而γ-分泌酶识别底物的分子机制并不清楚。
年12月31日，Nature杂志在线了来自施一公课题组题为StructuralbasisofNotchrecognitionbyhumanγ-secretase的研究长文，报导了人源γ-分泌酶与其底物Notch片段复合物的冷冻电镜结构，分辨率达到了2.7?。该结构为进一步了解γ-分泌酶作用β-淀粉样前体蛋白的机制提供了重要的参考信息。值得一提的是，该论文成为了年度中国生命科学领域的重量级收官之作。
Notch信号途径由Notch、Notch配体和一类DNA结合蛋白CSL等组成。Notch是跨膜蛋白，需要被γ-分泌酶切割后释放胞内区域入细胞核发挥转录调控作用。
在这篇文章中，包含的Notch片段大概有残基（humanNotchfragmentcontainsresidues–）。由于达到了原子分辨率，该结构揭示了γ-分泌酶的关键亚基之一PS1先前未知的特征（编码PS1蛋白的基因中有多个突变与早发性阿尔兹海默症病人相关，而PS1正是行使酶切功能的关键活性亚基。这些突变有可能导致PS1功能异常而引起阿尔兹海默症的发生），并阐明了γ-分泌酶对Notch识别的分子机制。
与Notch-结合的人γ-分泌酶（PS1、Pen-2、Aph-1和Nicastrin）Cryo-EM结构
由底物结合诱导的在Notch和PS1之间的新型β-折叠，引发了γ-分泌酶的蛋白水解活性，是该文章最大的亮点所在。这些特征揭示了Notch识别的结构基础，并且对进一步理解γ-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白的募集具有重要意义。
据悉，杨光辉、周瑞是本文的共同第一作者，施一公教授为本文通讯作者。
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