为满足药物研发过程中“绿色”、“安全”、“高效”的要求，天津药明康德化学服务部（ChemicalServiceUnit,CSU）酶催化技术服务平台应运而生，平台以高标准的服务理念和执行力赢得了众多客户的肯定。依托强大的化学与生物背景，平台携手行业领先的酶生产商，打造了包含数千种工具酶的酶库；种类繁多的还原酶、水解酶、转氨酶、氧化酶，可为国内外客户提供一站式解决方案，横跨酶筛选、工艺优化、工业化生产支持等各类研发服务。
转氨酶VS亚胺还原酶:手性胺合成的绿色双车道
手性胺是药物合成中使用较为广泛的砌块，酮前体通过传统化学方式不对称合成为手性胺，反应过程中的上保护和脱保护步骤往往产生大量废料，而高效生物催化有望为手性胺合成减少污染风险。
转氨酶是常用合成手性胺的酶之一，转氨酶以磷酸吡哆醛为辅因子，以有机胺为氨基供体，将氨基转移至前手性酮合成手性胺。该催化模式的经典案例是转氨酶ATA-在降糖药西他列汀合成中的应用（图1）。野生型ATA-经过11轮定向进化后可催化g·L-1西他列汀酮，最终转化率可达92%，产物ee值高达99.95%；与化学合成方法相比，总产量提高了10-13%，时空产率（kg·L-1·d-1）提高了53%，废物排放量降低了19%，而且避免了高压氢化设备和重金属催化剂的使用。
图1：突变型ATA-催化前西它列汀酮转氨的过程
CSU酶平台在手性胺的生物合成中也积累了丰富经验。年，在某溴代杂环手性胺合成项目中，最初项目组以酮为原料，采用传统3步化学路线合成，其中用到危险试剂有机硼烷需在-78oC低温操作,且在脱保护步骤中，副产物与目标产物极性相近、很难纯化。酶平台通过制定筛选方案，筛选酶库，确认特定转氨酶可实现特异性一步催化，并得到高纯度的目标手性胺，最终精准设计的环境友好型反应在40oC的水溶液中完成，且反应操作和后处理简单、无副产物生成、收率提升6倍。
除转氨酶之外，亚胺还原酶也可催化手性胺的合成。亚胺还原酶为NADPH（NADH）依赖性氧化还原酶，且多数亚胺还原酶只有亚胺还原一种功能。在一个手性五元环胺合成项目中，化学反应的文献路线设计包括9步，但平台大胆设想利用亚胺还原酶催化亚胺合成手性胺。于是在成功合成亚胺后，酶平台通过成功筛选出的一种特异性高效亚胺还原酶，立体专一生成S-手性胺，最终成功放大完成项目，节省了近一半人力成本且收率提高50%，项目周期加快一半。
化学-酶法联用，助推手性醇动力学拆分
手性醇是药物合成过程中应用较多的手性砌块。酮还原酶可不对称催化前手性酮底物生产高立体选择性的手性醇，理论产率可达%。通常手性醇的合成包括不对称合成法、化学拆分法、酶拆分法等。其中酶法拆分因高效、对环境友好、反应条件温和等优点深受人们青睐。
年，在一个含手性醇药物中间体合成项目中，前期沟通过程中客户曾提供过路线较长的反应策略，且可能因为中间体存在异构体而不易纯化，难以实现克级到公斤级放大需求。最终酶平台通过化学-酶法联用技术，实现了手性醇的动力学拆分，成功地将原14步化学反应缩减至7步，使人工成本和项目周期均节约二分之一；而且避免了叠氮钠等危险试剂的使用、以及反复的过柱纯化，从而大大降低了有机溶剂量，将效率提升50%的同时还有效降低污染源风险。
随着生物酶在医药产业的广泛应用，酶催化的精准性和有效性还有广阔的提升空间，酶的定向进化技术无疑是研究者探索的方向之一。天然酶分子对非天然底物的催化效率较低，定向进化技术可以帮助研究者设计和通过实验改造酶分子、扩展底物谱并提高生物催化效率，并且可以通过选择特定的突变趋势加快酶分子的进化效率（图2）。因此在未来，酶催化平台将在酶筛选和工艺优化服务的基础上，加速酶的定向进化能力建设，为全球客户带来更高品质的酶催化定制服务，为全球客户创造更大价值！
图2：酶的定向进化技术
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