年12月25日，中国国家药监局（NMPA）正式批准诺诚健华公司研发的BTK抑制剂奥布替尼（orelabrutinib）上市，用于治疗：（1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者；（2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。对于诺诚健华而言，奥布替尼的获批意义重大，这是该公司首款获批上市的创新药，标志着公司从临床开发全面进入商业化阶段。
这是NMPA批准的第10个原创国产小分子激酶抑制剂，国内公司研发的第2个BTK抑制剂，也是全球上市的第5个BTK抑制剂。NMPA此前批准的激酶抑制剂分别为:1）埃克替尼（EGFR，）；2）阿帕替尼（VEGFR，）；3）安罗替尼（VEGFR/PDGFR/KIT，）；4）吡咯替尼（HER2，）；5）呋喹替尼（VEGFR，）；6）泽布替尼（BTK，）；7）甲磺酸氟马替尼（ABL，）；8）甲磺酸阿美替尼（EGFR-TM，）；9)恩莎替尼(ALK，)。而FDA目前共计批准了62个小分子激酶抑制剂。
BTK与肿瘤
Bruton酪氨酸激酶(BTK)由个氨基酸和5个结构域：Pleckstrinhomology（PH）结构域、Techomology（TH）结构域、SRChomology3（SH3）结构域、SH2结构域，以及从N端到C端的催化结构域组成。
BTK结构
BTK是一种连接BCR信号、Toll样受体（TLR）信号和趋化因子受体信号的关键分子。在抗原依赖性BCR信号中，BTK可被PI3K或SYK激活。PI3K产生一种激活下游通路的必需信使PIP3，其常与BTK的PH域结合，使SYK和LYN通过Y位点的完全转磷酸化激活BTK；在趋化因子受体信号转导中，在骨髓和生发中心高度表达的CXCL12，通过BTK与CXCR4连接的异源三聚体G蛋白亚基直接相互作用，与CXCR4结合，诱导BTK活化；在抗原非依赖性TLR信号中，大多数TLR招募MYD88以对TLR配体细菌脂多糖产生应答。BTK可直接与5种不同的分子相互作用，促进细胞增殖、抗体分泌、类开关重组和促炎性细胞因子的产生。
BTK是一种经过验证的分子靶标，已经成功用于治疗多种B细胞白血病和淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞性白血病，Waldenstrom巨球蛋白血症，套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤等。
奥布替尼（orelabrutinib）
奥布替尼是诺诚建华自主研发的新型、强效BTK抑制剂。临床研究显示其具有更高的BTK选择性和将近%的BTK占有率。BTK是B细胞抗原受体（BCR）和细胞因子受体通路关键信号分子，在不同类型恶性血液病中广泛表达，参与B细胞的增殖、分化与凋亡过程。奥布替尼可抑制恶性B细胞在体内增殖和存活。
ASH大会上，诺诚健华公布了一项在80例难治或复发CLL/SLL中国患者中开展的II期（NCT）临床研究最新结果，经过至少12个周期治疗后，患者ORR达91.3%，其中有10%达到CR。经评估的12个月DOR达77.1%，12个月无进展生存率达81.1%，总生存率达86.3%。与其他BTK抑制剂相比，在相同的治疗周期内，奥布替尼显示出明显更高的CR率。
奥布替尼的结构
此外，奥布替尼治疗套细胞淋巴瘤的适应症也处于申报上市阶段，并于3月26日被CDE纳入优先审评。根据医药魔方NextPharma数据库可知，奥布替尼还有8项适应症处于开发阶段。
其他上市及在研BTK抑制剂
此前有四款BTK抑制剂上市，分别是强生和艾伯维的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康阿卡替尼（Acalabrutinib）、百济神州的泽布替尼（Zanubrutinib）以及小野制药和吉列德合作开发的Tirabrutinib；奥布替尼（orelabrutinib）是全球范围内第5个上市的BTK抑制剂。其中Tirabrutinib是全球第1款被批准用于治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的BTK抑制剂。
BTK抑制剂靶点发现和临床开发的关键里程碑
全球范围内的BTK抑制剂研发竞争异常激烈。根据医药魔方全球新药数据库显示，目前全球共有76款BTK抑制剂在研，除了血液系统肿瘤，治疗胰腺癌、多发性硬化症、肺癌、乳腺癌等临床试验也正在进行之中。
BTK抑制剂的市场
已上市的4位BTK抑制剂都将治疗和市场重心放在了血液肿瘤领域，市场竞争非常激烈，销售额表现出非常明显的悬殊。率先上市的伊布替尼（ibrutinib）牢牢占据着BTK抑制剂销售额第一的宝座，截止年Q3，伊布替尼（ibrutinib）的年销售额达到了94.21亿美元，可能会在年突破亿美元大关。
据报道，强生/艾伯维联合开发的伊布替尼是全球和国内首个上市的BTK抑制剂，于年8月在中国获批，随后通过谈判进入年国家医保乙类目录，目前的中标价为.00元/mg/粒，CLL/SLL适应症年治疗费用为20.7万元。百济神州的泽布替尼于今年6月10日获NMPA批准上市，目前中标价为.6元/80mg/粒，CLL/SLL适应症年治疗费用为25.8万元。
我们有理由相信，随着第二个国产BTK抑制剂的上市，国内BTK抑制剂的治疗成本将进一步下降，而国产药物也必将分得一块诱人的蛋糕。
BTK抑制剂耐药
现有的BTK抑制剂（例如依鲁替尼和阿卡替尼）均为共价抑制剂，都通过共价结合的方式与BTK蛋白激酶域中的C不可逆结合，进而达到抑制BTK酶活性的目的。当长期使用这些药物后，BTK上的氨基酸残基C可能发生突变（通常是突变为丝氨酸-），使得原抑制剂无法再与BTK形成共价键结合，对BTK的抑制活性大大减弱，进而导致人体对共价BTK抑制剂产生耐药性。
开发中的2款非共价可逆BTK抑制剂有望克服耐药，成为下一代BTK药物：
LOXO-：是一种非共价BTK抑制剂，不与C产生共价结合，因此C突变不会导致LOXO-的活性降低，可克服人体对共价BTK抑制剂的耐药性。LOXO-起初由英国一家名为RedxPharma的公司开发，原名RXC，后来该项目被美国LoxoOncology公司收购，更名为LOXO-，并于年被推入临床应用阶段。年礼来公司收购了LOXO-项目。
ARQ：也是非共价BTK抑制剂，能够同时靶向野生型和CS突变型BTK。ASH大会上公布的剂量递增I期临床试验初步结果显示，65mg剂量治疗的伴CS突变的CLL患者中，89%达到PR，治疗难度较大的Richter’s转化患者中也有50%达到PR。
（根据公开资料综合整理）
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