人类基因组中包含的去泛素化酶（deubiquitinatingenzymes，DUBs)大约在左右，这些DUBs所发挥的生物学功能几乎囊括了生命活动的各个重要过程。
12月13日，浙江大学生命科学研究院张龙课题组在NatureCommunications杂志上在线发表题为“BreastcancermetastasissuppressorOTUD1deubiquitinatesSMAD7”的研究论文。该文章发现了一个新的肿瘤转移抑制因子——去泛素化酶OTUD1（OTUdomain-containingprotein1），并阐明其抑制肿瘤转移的分子机制，证实该因子抑制功能的缺失将会促进肿瘤的转移。
肿瘤转移是导致癌症病人死亡的一个非常重要的原因，多达90%的实体瘤患者死于肿瘤转移。为探究新的转移关键因子，研究人员建立了小鼠体内肿瘤转移的筛选模型，通过体内筛选去泛素化酶shRNA文库（总共筛选了74个DUBs），发现了一个新的肿瘤转移抑制因子OTUD1（通过CRISPR/Cas9技术进行了二次验证）。
在这项研究中，研究人员首先发现OTUD1敲低和敲除的肿瘤细胞迁移能力、肿瘤干性、成球及3D基质胶肿瘤类器官形成能力增强，过表达OTUD1的肿瘤细胞在多种肿瘤转移模型中展现出极大削弱的活性。这说明OTUD1是通过抑制肿瘤EMT和肿瘤细胞干性来拮抗肿瘤转移；并且其功能发挥依赖于去泛素化酶活性。
为探究OTUD1的分子机理，研究人员应用生化和质谱的方法发现，OTUD1通过抑制转移生长因子β(TGF-β)信号通路来抑制肿瘤的转移并发现OTUD1能特异地结合TGF-β信号通路的主要抑制蛋白SMAD7。证明了OTUD1是SMAD7的去泛素化酶。
OTUD1可以特异地切割SMDA7的不同泛素化链来增强SMAD7的抑制功能：一方面OTUD1去泛素SMAD7的K48泛素化链从而稳定SMAD7的蛋白水平，另一方面OTUD1特异性的切除SMAD7在Lys位点上的K33泛素链从而增强SMAD7-SMURF2复合物的形成从而促进TβRI降解。已知转移生长因子β(TGF-β)信号通路在肿瘤发生和发展中有着非常重要的作用。通过临床数据库的分析和病人样本的组织化学染色，该研究证明OTUD1在不同类型的肿瘤中都存在基因缺失或低表达。肿瘤病人OTUD1的低表达与病人的不良预后呈正相关。
体内筛选鉴定OTUD1为乳腺癌转移的抑制因子(Leftpanel);OTUD1去除SMAD7的K48泛素化链稳定SMAD7；去除SMAD7的K33泛素化链增强SMAD7-SMURF2复合物从而促进TβRI降解抑制TGF-β信号通路(middleRightpanels)
该项研究不仅鉴定了调控肿瘤转移新的抑制因子OTUD1，而且揭示了OTUD1通过调控SMAD7抑制TGF-β信号的分子机制，解释了在晚期肿瘤中OTUD1抑制功能的丢失促进了TGF-β向促癌功能的转变，对临床预防肿瘤恶化和抗癌药物的研究提供了重要的理论支持。
据悉，张龙实验室博士生张正奎，硕士生范瑶和博士生谢枫是该文的共同第一作者，张龙教授是本文的通讯作者。
张龙教授（清华大学陈晔光教授的博士）年从荷兰莱顿大学PetertenDijke教授实验室回浙大生命科学研究院任职以来，短短三年内做出了一些列重要工作，仅年就发表独立通讯作者或共同通讯文章近10篇，主要发表NatureImmunology、NatureCommunications（2篇）、EMBOJournal、CellDeathDifferentiation等杂志，据其个人实验室网页介绍，张龙课题组近期还接受了一篇NatureImmunology论文，该文章将会在年初在线。张龙课题组目前主要围绕TGF-β信号通路深入研究了相关E3泛素连接酶与去泛素化酶的在肿瘤转移过程中的调控作用，此外对于来源于肿瘤的外泌体在免疫调节过程中的作用也有深入的研究。
参考文献：
1、Nijman,S.M.,Luna-Vargas,M.P.,Velds,A.,Brummelkamp,T.R.,Dirac,A.M.,Sixma,T.K.,Bernards,R.().Agenomicandfunctionalinventoryofdeubiquitinatingenzymes.Cell,(5),-.
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