银屑病治疗新思路E3泛素连接酶NEDD

#银屑病#（Psoriasis），是一种慢性、自身免疫性疾病。其主要病理特征为：角质形成细胞（Keratinocyte）持续、病理性增殖，免疫细胞浸润和血管生成等。由于银屑病具有病程长以及极易复发的特性，而且目前为止没有能根治的特效药物，对银屑病发病机制的深入研究，有助于疾病的预防和治疗工作的开展，并且对新型、高效银屑病治疗药物的研发具有重要意义。随着银屑病动物模型的发展，IL-23/IL-17轴已被确定为银屑病的一个重要作用因子。此外，靶向IL-23(IL-23p19和p40亚基)和IL-17的单克隆抗体已用于银屑病的临床治疗。IL-17的促炎特性主要归因于其能够诱导IL-6的表达。IL-6和IL-6受体（IL-6R）结合，激活转录因子STAT3。几乎所有银屑病患者的皮损角质形成细胞中都发现了STAT3的激活。年3月26日，王晓健/安华章教授团队在EMBOReports上发表题为“E3ubiquitinligaseNEDD4LnegativelyregulateskeratinocytehyperplasiabypromotingGPdegradation”的研究成果。该研究发现E3泛素连接酶NEDD4L通过靶向IL-6信号传递蛋白GP（IL-6ST），介导GP发生泛素化降解，从而抑制IL-6信号的异常活化，负向调控角质形成细胞的病理性增殖，抑制银屑病发生。研究者发现角质形成细胞特异性缺失Nedd4l显著促进咪喹莫特（Imiquimod,IMQ）诱导的皮肤增厚，角质形成细胞的增殖和皮肤银屑的产生。在人正常角质形成细胞系（Normalhumanepidermalkeratinocyte,NHEK）中敲除NEDD4L显著促进IL-6诱导的细胞增殖和STAT3磷酸化。进一步研究发现，NEDD4L特异性抑制IL-6信号传递分子GP的蛋白表达水平，而抗-IL-6和抗-GP中和抗体消除Nedd4l敲除对IMQ诱导的角质形成细胞的病理性增殖的影响。NEDD4L通过WW结构域和GPaa-结构域结合，介导GP蛋白酶体依赖的泛素化降解（图1）。NEDD4L在银屑病临床样本中的角质形成细胞表达显著降低，而且NEDD4L的表达和GP以及p-STAT3的表达水平负相关。该研究成果揭示了NEDD4L在银屑病发病中的调控作用及分子机制。为银屑病的治疗提供新的思路。图1NEDD4L介导GP泛素化降解抑制角质形成细胞增殖浙江大学医学院王晓健教授和山东第一医院安华章教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由刘欢博士、林文龙副教授共同完成。本文还得到了浙江大学医院皮肤性病科程浩主任和宋寅敬博士的协助。原文链接：

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