撰文丨酶美
#帕金森氏病#（PD）是第二大神经退行性疾病，可影响2%-3%的老年人群。PD以多巴胺神经元死亡为主要标志，伴随多巴胺神经递质减少，出现多种神经退行性状。上市的PD治疗药物以症状缓解为导向，补给多巴胺，保护相关神经元，减缓PD的相关症状。目前尚未有直接针对PD致病因素（diseasemodifying）的治疗药物上市。
SNCA编码α-synuclein是发现的首个PD致病基因PARK-1。α-synuclein蛋白聚集形成Lewy小体，并可在细胞间传递扩散，下游PARP-1激活，引发多巴胺神经元的死亡。PARP-1参与了DNA损伤修复等重要过程，在PD治疗中直接抑制PARP-1活性将带来众多负面效应。PARP-1激活细胞死亡被命名为：Parthanatos（希腊语：死亡），其中核酸酶PAAN/MIF负责切割DNA。近日，Cell在线发表了约翰霍普金斯大学TedM.Dawson和ValinaL.Dawson的研究，题为：PAAN/MIFnucleaseinhibitionpreventsneurodegenerationinParkinson’sdisease，科学家通过敲降或抑制PAAN的核酸酶活性，有效减缓了α-synuclein引发的多巴胺神经元死亡。他们还通过筛选找到了抑制PAAN酶活的小分子，在PD动物模型中获得良好疗效。
作者首先通过直接注射α-syn纤丝建立PD动物模型，在PAAN敲除的遗传背景下，多巴胺神经元死亡减少；相应神经代谢标志物水平保持，小鼠行为评估进一步提示神经元得到良好保护。PAAN蛋白同时有核酸酶和互变异构酶活性，作者向核酸酶和互变异构酶分别失活的突变小鼠注射α-syn纤丝，结果表明核酸酶突变小鼠保护多巴胺神经元；仅互变异构酶突变小鼠和野生型小鼠有神经元死亡。
多个实验结果揭示了抑制PAAN核酸酶活性可以阻断α-syn引发的多巴胺神经元死亡。作者对大环分子进行筛选，找到12个候选分子可抑制PAAN对核酸的切割并抑制MNNG引发的Parthanatos细胞死亡。细胞生长抑制定量实验显示有4个分子IC50在1M之下，其中两个分子因细胞毒性被进一步排除，最后仅有C8能透过血脑屏障。C8分子优化获得分子PAANIB-1，体外活性进一步提高，体内大脑浓度也升高3倍。
PAANIB-1分子在多种PD动物模型实验均展示了非常强的有效性，保护了神经元细胞，动物行为评估和多种性状得到极大改善。PAANIB-1分子特异抑制PAAN的核酸酶活性，对PARP-1蛋白没有影响；对细胞凋亡和焦亡没有作用。
从性状入手，作者用动物模型实验证明了PAAN是抑制多巴胺神经元死亡的优异靶点。他们再进行分子筛选，结构优化，获得了PAANIB-1不仅特异抑制酶活，生物利用度高并药代性质好。从靶点验证到药物候选分子实验，每次都有三种PD动物模型进行实验，显示团队的深厚积累。至此PD治疗又增加了一个新的靶点，为领域带来了更多的可能。
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