放下溶出一致的执念，还能抓住BE这只薛定谔的猫吗？
如何通过溶出分析提高BE的成功率一直是业内讨论的热点，业内大咖们也纷纷提供许多宝贵参考意见（详见总结：00篇文章助你成为I期临床/BE/溶出试验方面的专家），业内共识之一，找到有预测性的溶出曲线，根据药物吸收性质判断BE风险（总结见下图）。目前流通池、TIM-系统、GastroPlus应用尚不普及，常规溶出装置开展的溶出多止于对制剂产品的理化性质的不同有区分力，在预BE之前终究也只算雾里看花。
2.案例大胆，日本！这样上BE，你们是傻还是精？
仿制药和原研药的每条溶出曲线一致固然是每个制剂研究者的追求，奈何限于现实因素，往往只能感慨，“臣妾做不到呀”！对于溶出与BE的关系，只有广积实例，深入分析，才能提高判断力。现提供三例日本已上市的仿制案例，并给出笔者的个人分析，供参考讨论（实际可能是先BE等效再开展体外研究）。
No.——尼克药业的纳呋拉啡软胶囊
辅料、吸收机制、脂质制剂
所有曲线均不相似（对，你没有看错，体外可算惨不忍睹）。参比5min溶出＞85%，仿制产品30min溶出还不到60%。
20例空腹健康志愿者BE结果显示等效（虽然参比仍有大于仿制的趋势）。
项目
仿制：ナルフラフィン塩酸塩カプセル2.5μg
参比：レミッチカプセル
剂量
2.5μg
处方工艺
内容物：乙醇，没食子酸丙酯，中链脂肪酸甘油三酯
囊壳：明胶，琥珀酸明胶，D-山梨糖醇，甘油，硫代硫酸钠水合物，二氧化钛，大豆卵磷脂，中链脂肪酸甘油三酯
内容物：PEG，硫代硫酸钠水合物
囊壳：琥珀酸明胶，明胶，甘油，氧化钛
BCS
III
pKa
9.4，0.5
溶解度
易溶于水和甲醇，难以溶于乙醇，难溶于乙酸乙酯和乙醚，无明显pH依赖性
吸收机制
P-gp底物，渗透性较佳；经P酶代谢（可能具有肝首过效应）
PK参数
BA=58%，线性PK；吸收不受食物影响，半衰期9~4h，Tmax≈3h
（）溶出：本品属软胶囊，软胶囊虽无固体药物溶出过程，但崩解时间不同、溶媒选择不当，影响油滴乳化、肠渗透、淋巴吸收。资料未公开产品的崩解时间，不妨结合制剂外观（大小、重量均相当）、溶出曲线（5~0min快速溶出）推测，仿制产品与原研产品崩解时限均为5~0min。因中链甘油三酯乳化、溶于水的时间较PEG长，故造成两者溶出差异。
（2）BE：本品Tmax≈3h，推测吸收部位在十二指肠、空肠上端；半衰期9~4h，消除对吸收相的影响小；BCSIII类且可吸收后可经P-gp外排，渗透是BE的限速步骤。因此，影响本品BE成功的关键因素是仿制产品与原研产品的辅料对药物的吸收的影响是否一致。原研使用的PEG属亲水性辅料，而仿制产品使用饱和脂肪酸类，属脂质制剂；两者体内吸收机制不一致。脂质制剂可通过促进药物淋巴吸收、肠吸收、减少肝代谢促进吸收[~3]。因此，理论分析仿制产品的肠渗透性高于原研产品，在一定程度上可弥补溶出的劣势。另外，体内胃肠液存在表面活性成分，可进一步促进仿制产品脂肪酸的乳化促进溶出，从而使两者BE等效。
No.2——科研药业的舍曲林片剂溶出行为、吸收速度
50rpm的溶出曲线均相似，仅00rpm6.8介质溶出不相似；但50rpm的溶出曲线出现了传说中的大忌：曲线交叉、部分时间点差异较大、溶出平台差异＞0%。
7例空腹健康志愿者BE结果显示等效（仍呈现溶出一致的趋势）。
（）溶出：推测溶出曲线交叉的原因：仿制产品崩解更快；使用不同的原料粒度、制粒工艺、晶型（使用亚稳定性晶型）。
（2）BE：本品Tmax≈5.5h，吸收速度慢，推测主要在空肠下端及回肠吸收；重点
