mRNA疫苗的递送策略

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摘要30年前，mRNA首次被发现具有在感染性疾病和癌症中的治疗潜力，但直到年，第一个基于脂质纳米颗粒的小干扰RNA(siRNA)疗法才进入市场。原因是稳定的脂基纳米颗粒(LNPs)配方技术有了重大进展。LNP配方的关键组成部分是可电离阳离子脂质体，其酸解常数(pKa)接近早期核内体pH值，不仅可确保mRNA被有效封装到LNPs内稳定的脂质体中，也确保其随后内吞作用后的核内体释放到细胞质中。与其他需要核传递的基因治疗方式不同，外源性mRNA疫苗的作用位点是细胞质，在这里它们被翻译成抗原蛋白，从而引起免疫应答。LNPs还可以保护mRNA免受核糖核酸酶(RNases)的降解。阳离子纳米乳液(CNE)也被认为是一种可替代的和相对耐热的mRNA疫苗载体。本文综述了mRNA疫苗的不同递送策略，包括裸注射；树突状细胞体外负荷；CNE；阳离子肽；阳离子聚合物，以及最终临床成功的COVID-19LNP疫苗(辉瑞/BioNTech和Moderna疫苗)——它们的成分、设计原则、配方参数优化和稳定性挑战。尽管LNP-mRNA疫苗配方在临床上取得了成功，但要使这些救命的疫苗能够到达发展中国家，仍需要提高其在0°C以上的储存稳定性。1.简介以信使RNA(mRNA)为基础的疫苗在感染性疾病和癌症免疫治疗方面有着广泛的应用。接种疫苗的目的是激发宿主对病原体的获得性、适应性免疫，从而保护人体免受同一病原体的再次感染。疫苗介导的获得性免疫是通过两种免疫反应诱发的——通过产生抗原特异性抗体，作为消灭外来病原体的第一道防线；淋巴细胞(记忆B细胞和T细胞)对病原体抗原的持久细胞介导免疫反应。要明确mRNA在细胞内是如何工作的，就需要理解分子生物学的中心法则。在正常活细胞内，DNA在细胞核中被转录为RNA，RNA通过细胞质中的核糖体被转译为功能蛋白质。因此，RNA在从DNA到功能性蛋白质的遗传信息流中起着关键作用。因此，编码外源基因的mRNA可作为潜在的治疗性疫苗候选基因，在转染后可在正常细胞中被转译。然而，外源性mRNA在给药后，被RNase进一步降解。此外，mRNA需要完整地进入细胞质才能进行有效翻译。因此，就需要精心设计纳米颗粒给药系统，将完整的外源mRNA载体送到其作用位点，即细胞质，外源mRNA载体在细胞质中表达抗原蛋白，从而引起免疫应答。年，尚未有mRNA疫苗获得批准。冠状病毒病(SARS-CoV-2病毒)大流行促使mRNA疫苗成为人们

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